變化在最近發(fā)表在《cell》雜志上的一項研究中，Yang等人揭示了由忠實的DNA修復引起的表觀遺傳景觀的變化是加速哺乳動物器官或組織衰老的關(guān)鍵驅(qū)動因素。令人印象深刻的是，衰老過程中H3K27ac景觀的變化會影響細胞身份的維持，并且這種衰老過程可以通過先鋒轉(zhuǎn)錄因子Oct4，Sox2和Klf4（OSK）在活哺乳動物中的誘導表達來逆轉(zhuǎn)。
在哺乳動物中，DNA甲基化的全局和局部發(fā)生在衰老過程中的基因組中。此外，在所有衰老模型中都觀察到組蛋白的一般丟失和全局染色質(zhì)重塑，而在細胞命運的反向重編程中，可導致表觀遺傳和恢復活力的表觀基因組的全局變化，這表明重編程逆轉(zhuǎn)衰老的潛力。然而，由于沒有系統(tǒng)的研究揭示衰老過程中表觀基因組變化的特征，目前尚不清楚表觀遺傳景觀的變化是衰老的后果（標記）還是直接原因。作者此前發(fā)現(xiàn)，衰老過程中表觀遺傳景觀的喪失是由對細胞損傷的反應驅(qū)動的，例如DNA雙鏈斷裂（DSBs），這是真核生物從酵母到哺乳動物的保守機制，這為測試表觀基因組變化與哺乳動物衰老之間的關(guān)系提供了一個模型。
作者使用了一種轉(zhuǎn)基因小鼠模型（稱為表觀基因組（ICE）系統(tǒng)誘導變化或ICE小鼠），其中I-PpoI限制性內(nèi)切酶靶向小鼠基因組中的20個典型位點（19個位于非編碼區(qū)域），并在他莫昔芬的控制下創(chuàng)建突變率低的DSB（圖 1a）。在誘導后10個月，他們觀察到ICE小鼠表現(xiàn)出身體衰老（圖 1a）。此外，誘導后ICE小鼠表現(xiàn)出大腦和肌肉老化，如圖所示的多項分析所示。圖 1a。由于CpG位點甲基化水平是預測年齡的可靠生物標志物，作者建立了兩個表觀遺傳時鐘，調(diào)整彈性網(wǎng)絡回歸模型，根據(jù)血液（743）和肌肉（2048）的年齡相關(guān)CpG計算誘導后ICE小鼠的表觀遺傳年齡。根據(jù)這兩個時鐘，ICE小鼠表現(xiàn)出50%的衰老速度。總之，本研究提供了一種新的加速衰老小鼠模型，該模型在物理和表觀遺傳學上表型復制了正常的小鼠衰老過程。
圖1 ICE小鼠模型的圖和分子機制。左邊是ICE組系統(tǒng)的誘導變化。在這個基因工程小鼠模型中，核酸內(nèi)切酶I-PpoI和Cre-ER的重組蛋白T2受到他莫昔芬的控制。如果加入他莫昔芬，I-PpoI將進入細胞核以產(chǎn)生DNA雙鏈斷裂，然后通過忠實的DNA修復途徑進行修復。右，ICE模型的老化表型。b ICE模型中的表觀遺傳景觀變化，包括H3K27ac的侵蝕，重塑染色質(zhì)接觸和異常的超級增強子。c 細胞再生圖。簡而言之，在ICE/老年小鼠細胞中過表達Oct4 / Sox2 / Klf4可以恢復年輕的細胞轉(zhuǎn)錄組。
為了機械地解決ICE小鼠衰老較快的原因，作者進行了多種組蛋白修飾的質(zhì)譜定量和ChIP-seq實驗，后處理的ICE細胞顯示出較低水平的H3K27ac信號，對應于H3K27ac景觀的全基因組侵蝕（圖 1b）。有趣的是，同源盒（Hox）簇是一個發(fā)育轉(zhuǎn)錄因子家族，其特征在于H3K27ac，H3K56ac和H3K27me3信號的改變。此外，誘導后ICE細胞中染色質(zhì)的空間組織也在Hox位點發(fā)生了改變，首先提供了細胞衰老中存在多種調(diào)節(jié)機制的證據(jù)，例如染色質(zhì)修飾和染色質(zhì)接觸，是由忠實的DNA修復驅(qū)動的（圖 1b）。在哺乳動物中，H3K27ac信號標記的增強子或超級增強子（SE）與細胞身份有關(guān)。在誘導后ICE小鼠中，器官特異性SE失調(diào)，例如Nfkbid脾臟特異性SE處的H3K27ac信號在肌肉中異常增強，表明后處理的ICE小鼠的肌肉失去了其原始身份并朝著免疫特征分化（圖 1b）。有趣的是，Oct4，Sox2和Klf4的強制表達是小鼠胚胎干細胞的先驅(qū)轉(zhuǎn)錄因子，使誘導后ICE小鼠或老年小鼠的細胞的mRNA轉(zhuǎn)錄組恢復活力（圖1c），證實表觀基因組變化是衰老過程的原因之一。
影響衰老過程和壽命的因素很多，包括端?？s短、線粒體功能障礙和營養(yǎng)攝入過多等，這是基于這些因素構(gòu)建的，過去幾年已經(jīng)建立了衰老加速小鼠模型。與D-半乳糖誘導的衰老模型或全身照射（TBI）模型相比，ICE模型具有幾個優(yōu)點。首先，哺乳動物細胞在細胞增殖和分化過程中遭受DNA修復應激。相反，過量攝入營養(yǎng)物質(zhì)或輻射并不是主要哺乳動物種群面臨的壓力。其次，ICE模型更具方向性和穩(wěn)健性，因為照射會導致副作用，例如白血病或?qū)嶓w瘤。雖然照射直接導致DNA DSB，但它與更高的易出錯修復和突變率有關(guān);相反，ICE模型更喜歡忠實的DNA修復。第三，ICE模型是一個可誘導的系統(tǒng)，可以修改為在感興趣的組織或器官中發(fā)揮作用，從而能夠在衰老過程中探索不同組織或器官之間的聯(lián)系。這項研究的局限性在于沒有進行深入分析，例如構(gòu)建單細胞轉(zhuǎn)錄組圖譜或表觀基因組分析。
由于ICE模型中的誘導后，表觀基因組發(fā)生了巨大變化，特別是一種組蛋白修飾-H3K27ac的全局侵蝕，這有助于驗證每個細胞系中的增強子。由于超級增強子被認為是表觀基因組中細胞身份或命運的調(diào)節(jié)因子，因此這項研究的結(jié)果符合超級增強子在衰老過程中控制細胞身份的概念。因此，衰老過程中的表觀基因組變化導致細胞身份的喪失，導致某些組織或器官的缺陷。此外，該結(jié)論還有助于解釋為什么通過誘導OSK表達進行細胞重編程可以使衰老細胞恢復活力。除了DNA去甲基化，以OSK為主的H3K27ac重編程是使衰老細胞恢復活力的關(guān)鍵步驟。因此，這項研究意味著誘導細胞重編程的小分子或化合物可以在未來的研究中進一步測試以恢復衰老細胞的活力。
總體而言，Yang等人為研究哺乳動物衰老過程提供了基礎(chǔ)，甚至在可預見的未來使生物體恢復活力。
以上內(nèi)容來源于cell雜志，詳見文章《The loss of epigenetic information: not only consequences but a cause of mammalian aging》
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