SART1抗乙肝病毒新機(jī)制獲解

       剪接體相關(guān)因子1(SART1)抑制乙肝病毒(HBV)新機(jī)制：一方面，SART1調(diào)控干擾素下游基因（ISGs）的表達(dá);另一方面，SART1通過結(jié)合肝細(xì)胞核因子4(HNF4α)啟動子抑制其轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而下調(diào)乙肝病毒小染色體cccDNA的轉(zhuǎn)錄。   武漢大學(xué)供圖

       近日，武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)病毒學(xué)研究所、病毒學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室固定PI夏宇塵課題組以《剪接體相關(guān)因子1通過對肝細(xì)胞核因子4的轉(zhuǎn)錄調(diào)控抑制乙肝病毒感染》為題，在《肝臟病學(xué)》雜志發(fā)表論文。該研究闡明了宿主因子SART1（Spliceosome associated factor 1，剪接體相關(guān)因子1）抑制乙肝病毒（HBV）感染的分子機(jī)制，為抗病毒治療提供了新靶點(diǎn)。

       全球約有2.57億慢性乙肝感染者，其中大約1/3在中國。乙肝病毒感染者發(fā)生肝硬化和肝癌的幾率高，我國每年約有30—40萬人死于乙肝病毒導(dǎo)致的肝硬化及肝癌。雖然目前有針對乙肝病毒的疫苗和藥物，但慢性乙型肝炎仍無法被治愈。因此，迫切需要尋找新的藥物靶點(diǎn)來清除乙肝病毒。乙肝病毒感染肝臟后，會形成病毒自己的小染色體—共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）。cccDNA作為病毒復(fù)制的模板在被感染的細(xì)胞中長期穩(wěn)定存在，現(xiàn)有藥物無法將其徹底清除。全面深入地了解cccDNA的調(diào)控機(jī)制不僅可以加深對乙肝病毒宿主互作機(jī)制的了解，而且有助于發(fā)現(xiàn)新的抗病毒靶點(diǎn)、為開發(fā)未來新的治療藥物提供理論基礎(chǔ)。

       SART1在細(xì)胞招募U4/U6.U5核糖核酸到剪接體的過程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。研究人員在HBV體外感染的細(xì)胞模型中發(fā)現(xiàn)，通過siRNA 或shRNA下調(diào)SART1的表達(dá)使得HBV RNA、抗原水平和新生病毒顆粒顯著增加，但并不影響cccDNA，而SART1的過表達(dá)會引起乙肝病毒的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制的顯著抑制。這一結(jié)果在AAV-HBV小鼠模型中得到了驗(yàn)證。早期研究表明SART1課調(diào)控干擾素相關(guān)基因的表達(dá)，為探索其抗乙肝病毒機(jī)制。

       研究人員利用Janus kinases抑制劑 Tofacitinib或干擾素受體IFNAR2敲除兩種方法來抑制干擾素通路。結(jié)果表明雖然SART1可以調(diào)控干擾素相關(guān)基因，但其對乙肝病毒的抑制作用并不依賴于干擾素通路。為了進(jìn)一步探索SART1對HBV 轉(zhuǎn)錄影響的作用機(jī)制，通過HBV啟動子實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)SART1影響了HBV核心啟動子的活性。通過篩選已知的HBV轉(zhuǎn)錄因子，研究人員發(fā)現(xiàn)SART1抑制了肝細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子HNF4α的表達(dá)。熒光素酶報(bào)告和染色質(zhì)免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)表明，SART1通過HNF4α近端P1啟動子元件的結(jié)合抑制了HNF4α的表達(dá)，從而影響乙肝病毒復(fù)制。研究人員通過一系列的截短突變進(jìn)一步確認(rèn)了SART1和HNF4α啟動子原件的結(jié)合位點(diǎn)。本研究闡明了SART1抗乙肝病毒的新

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